Unidad Consejo Genético en Cancer Hereditario

La Unidad de Biología Molecular pertenece al Servicio de Análisis clínicos, centra su actividad asistencial en la predisposición al cáncer así como en la detección de marcadores moleculares en Oncología Médica y Hematología. Estos marcadores se emplean para diagnosticar, establecer el riesgo individual en enfermedades multifactoriales, predecir la respuesta al tratamiento, o monitorizar la respuesta al mismo, ayudando a establecer una medicina personalizada.

Nuestro laboratorio, desde la creación del Programa de Consejo Genético en Cáncer Hereditario en 2.005, ha sido el laboratorio de referencia para el estudio molecular del Síndrome de Cáncer de Mama y Ovario Hereditario (SCMOH) de toda la Comunidad Valenciana.

El estudio del SCMOH, se centra en el estudio de mutaciones puntuales y grandes reordenamientos en los genes BRCA1 y BRCA2. BRCA1/2 son genes que codifican dos proteínas que participan en los mecanismos de reparación del ADN y por ello, alteraciones en las mismas provocan la acumulación de errores en las células y favorecen el desarrollo del cáncer. El estudio de BRCA1/2 es complejo y costoso debido al gran tamaño del gen, a la dispersión de las mutaciones a lo largo de todo el gen y al gran número de ellas descritas, las cuales siguen emergiendo.

El número de muestras recibidas, desde 2.005 hasta la actualidad, se ha incrementado exponencialmente. Las tecnologías han ido evolucionando rápidamente y por ello hemos tenido que ir adaptandolas al estudio de estos genes.

En 2005, se comenzó realizando el estudio de mutaciones en los genes BRCA1/2 mediante el método de cribado basado en la electroforesis en geles sensibles a los cambios de conformación (CSGE), esta técnica era muy manual y tediosa y se tardaba en obtener el resultado entre 10-15 semanas .

En 2011, se incorporó una técnica de cribado de alta resolución basada en una PCR a tiempo real (High Resolution Melting, HRM). Esta metodología, totalmente automatizada, permitió abordar el incremento de muestras recibidas así como disminuir el plazo de entrega de resultados a 5-6 semanas.

A partir de 2.015, se produjo un incremento en el número de muestras recibidas debido a la inclusión de dos nuevos criterios para el estudio de BRCA1/2: pacientes con cáncer de ovario esporádico y cáncer de mama triple negativo menores de 50 años. Estas pacientes precisan el resultado con carácter “preferente” debido a que puede tomarse una decisión terapéutica y/o quirúrgica en función del mismo. Esto implica tener el resultado en un tiempo de 4-5 semanas desde la recepción de la muestra, tiempo límite con el HRM. En este contexto se ha puesto a punto en nuestro laboratorio la secuenciación masiva (Next Generation Sequencing, NGS) (Fig.4). En primer lugar, se empleó la NGS para procesar las muestras “urgentes” y posteriormente, para realizar los estudios de BRCA1/2 en todos los casos índices. Actualmente, se ha disminuido el plazo de entrega de todos los resultados a 3-4 semanas

Aun así, el porcentaje de casos índices con mutación en BRCA1/2 se sitúa en torno al 15-20%. Existe un gran número de familias (80-85%) en los que no somos capaces de identificar, a día de hoy, el origen genético del SCMOH.
Actualmente, se ha planteado introducir el estudio de otros genes de moderada penetrancia en el SCMOH (PALB2, CHEK2, TP53,…). El estudio de estos genes por NGS permitiría aumentar, en aproximadamente un 10%, la identificación de la alteración genética que causa la predisposición familiar al cáncer. Se cree que a lo largo del próximo año se pueda ofrecer este nuevo servicio a todas las familias BRCA1/2 sin mutación detectada de nuestra Comunidad.

Dra. De Juan Laboratorio de Biologia Molecular Hospital la Fe	Dr. Oltra Laboratorio de Genética y Diágnostico Prenatal